Chiralité et énantiomérie

Introduction

Certaines molécules, bien qu'ayant la même formule brute et le même enchaînement d'atomes, ne sont pas superposables à leur image dans un miroir plan. Cette propriété, appelée chiralité, a des conséquences majeures en chimie et en pharmacologie. La main gauche et la main droite illustrent parfaitement ce concept : elles sont l'image l'une de l'autre dans un miroir, sans être superposables. En chimie, cette dissymétrie moléculaire conduit à l'existence d'énantiomères, stéréoisomères aux propriétés physiques quasi identiques mais dont l'activité biologique peut être radicalement différente.

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Chiralité

Définition

Un objet est chiral s'il n'est pas superposable à son image dans un miroir plan. À l'inverse, un objet superposable à son image est dit achiral. Les exemples sont nombreux dans la vie quotidienne :

• Chiraux : mains, pieds, coquilles d'escargot, hélices, acides aminés naturels
• Achiraux : sphère, cube, cylindre, molécule de méthane ($\text{CH}_4$)

Chiralité moléculaire

Une molécule est chirale lorsqu'elle ne possède aucun plan de symétrie et n'est pas superposable à son image dans un miroir. Le critère le plus courant pour identifier une molécule chirale en chimie organique est la présence d'un carbone asymétrique.

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Carbone asymétrique

Définition

Un carbone asymétrique (noté $C^*$) est un atome de carbone tétraédrique lié à quatre substituants tous différents. Il constitue un centre stéréogène : sa présence rend la molécule chirale (dans le cas simple d'un seul $C^*$).

Identification

Pour repérer un $C^*$, on examine chaque carbone tétragonal ($sp^3$) et on vérifie que ses quatre substituants sont distincts.

Exemple de l'alanine ($\text{CH}_3\text{-CH(NH}_2\text{)-COOH}$) :

Le carbone central porte quatre substituants différents : $\text{-CH}_3$, $\text{-NH}_2$, $\text{-COOH}$ et $\text{-H}$. C'est donc un carbone asymétrique $C^*$, et l'alanine est chirale.

Notation

On signale un carbone asymétrique par un astérisque ($*$) dans la formule semi-développée :

$$ \text{CH}_3\text{-}C^*\text{H(NH}_2\text{)-COOH} $$

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Énantiomères

Définition

Deux énantiomères sont des stéréoisomères qui sont l'image l'un de l'autre dans un miroir plan sans être superposables. Ils se distinguent par la disposition spatiale des substituants autour du carbone asymétrique.

Propriétés

Les énantiomères possèdent :

• Les mêmes propriétés physiques : même température de fusion, même température d'ébullition, même solubilité, même densité, même indice de réfraction.
• La même réactivité chimique vis-à-vis de réactifs achiraux.
• Une activité optique opposée : l'un dévie le plan de polarisation de la lumière polarisée vers la droite (dextrogyre, noté $+$), l'autre vers la gauche (lévogyre, noté $-$), d'un angle de même valeur absolue.

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Diastéréoisomères

Définition

Les diastéréoisomères sont des stéréoisomères qui ne sont pas énantiomères. Ils ne sont ni superposables ni images l'un de l'autre dans un miroir. Les stéréoisomères Z/E étudiés dans la leçon précédente en sont un exemple : le (Z)-but-2-ène et le (E)-but-2-ène sont des diastéréoisomères.

Propriétés

Contrairement aux énantiomères, les diastéréoisomères ont des propriétés physiques et chimiques différentes (températures de changement d'état, solubilité, réactivité). Ils sont donc séparables par les techniques classiques (distillation, recristallisation, chromatographie).

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Mélange racémique

Un mélange racémique est un mélange équimolaire (50/50) des deux énantiomères d'une molécule chirale. Ce mélange est optiquement inactif : les pouvoirs rotatoires opposés des deux énantiomères se compensent exactement. La synthèse chimique classique (à partir de réactifs achiraux) produit systématiquement un mélange racémique. Seule une synthèse asymétrique ou enzymatique permet d'obtenir un énantiomère pur.

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Configuration R/S

Principe

Pour désigner sans ambiguïté chaque énantiomère, on utilise la nomenclature R/S fondée sur les règles CIP (Cahn-Ingold-Prelog) :

1. On identifie les quatre substituants du $C^*$ et on les classe par ordre de priorité décroissante selon les règles CIP (numéro atomique).
2. On place le substituant de plus basse priorité (souvent $\text{H}$) en arrière (à l'opposé de l'observateur).
3. On lit l'ordre décroissant des trois substituants restants (du plus prioritaire au moins prioritaire) :
4. Si le parcours est dans le sens horaire : configuration R (rectus, droit)
5. Si le parcours est dans le sens antihoraire : configuration S (sinister, gauche)

Exemple : glycéraldéhyde

Le glycéraldéhyde ($\text{HOCH}_2\text{-}C^*\text{H(OH)-CHO}$) possède un $C^*$. Ses substituants classés par CIP :

$\text{-OH}$ ($Z_O = 8$) > $\text{-CHO}$ ($Z_C = 6$, puis O en 2ᵉ couche) > $\text{-CH}_2\text{OH}$ ($Z_C = 6$, puis H en 2ᵉ couche, mais O en 3ᵉ) > $\text{-H}$ ($Z_H = 1$)

En plaçant $\text{H}$ en arrière et en lisant $\text{OH → CHO → CH}_2\text{OH}$, on détermine R ou S selon le sens de parcours.

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Activité optique

Pouvoir rotatoire

Une substance chirale en solution dévie le plan de polarisation de la lumière polarisée rectilignement. On mesure le pouvoir rotatoire spécifique $[\alpha]$ à l'aide d'un polarimètre :

$$ [\alpha]_\lambda^T = \frac{\alpha}{\ell \cdot c} $$

où $\alpha$ est l'angle de rotation observé (en °), $\ell$ la longueur de la cuve (en dm) et $c$ la concentration (en g/mL). La valeur de $[\alpha]$ dépend de la longueur d'onde $\lambda$ et de la température $T$.

Polarimétrie

Un polarimètre se compose d'une source lumineuse, d'un polariseur (qui impose une direction de polarisation), d'une cuve contenant l'échantillon, et d'un analyseur (deuxième polariseur rotatif). On mesure l'angle dont il faut tourner l'analyseur pour retrouver l'extinction de la lumière.

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Importance en pharmacologie

La chiralité a des conséquences capitales en pharmacologie. Le cas le plus célèbre est celui de la thalidomide, prescrite dans les années 1960 comme antiémétique pour les femmes enceintes :

• L'énantiomère (R) possède une activité sédative efficace.
• L'énantiomère (S) est tératogène : il provoque de graves malformations fœtales.

Le médicament était administré sous forme racémique, ce qui a causé une catastrophe sanitaire. Depuis, la réglementation impose l'étude séparée de chaque énantiomère avant la mise sur le marché d'un médicament chiral. Environ 50 % des médicaments actuels sont des molécules chirales, et la tendance est à la commercialisation d'énantiomères purs (eutomère, la forme active).

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À retenir

• Une molécule est chirale si elle n'est pas superposable à son image dans un miroir ; le critère courant est la présence d'un carbone asymétrique $C^*$ (4 substituants différents)
• Deux énantiomères sont images miroir non superposables ; même propriétés physiques sauf activité optique opposée
• Des diastéréoisomères sont des stéréoisomères non énantiomères, avec des propriétés physiques et chimiques différentes
• Un mélange racémique (50/50) est optiquement inactif
• La configuration R/S se détermine par les règles CIP : sens horaire → R, antihoraire → S
• Le pouvoir rotatoire $[\alpha]$ se mesure par polarimétrie ; il caractérise l'activité optique d'un énantiomère
• En pharmacologie, deux énantiomères peuvent avoir des activités très différentes (thalidomide)